Search短链脂肪酸（short chain fatty acids， SCFAs）作为人体肠道微生物代谢的关键产物，构成连接饮食、肠道微生物组、代谢、免疫系统的重要桥梁。SCFAs主要包括乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸和异戊酸等，它们在增强肠道功能、抑制炎症、调节免疫反应、保护心脑血管、维持神经系统健康、预防肥胖、改善糖尿病等方面发挥着重要作用，其失衡与多种疾病的发病机制密切有关，包括胃肠疾病、自身免疫疾病、心血管疾病、神经退行性疾病和癌症。
近日，浙江大学转化医学院、浙江大学医学院附属第一医院、国家基础科学中心及浙江大学基础交叉研究院筹备建设领域吕志民教授团队在Trends in Cancer在线发表了题为Short-chain fatty acids and cancer的综述文章，全面总结了SCFAs在肿瘤进展中的生物学特性和多样化功能。文章特别强调了SCFAs在基因表达、细胞增殖、细胞死亡和免疫应答方面的作用，并探讨了基于SCFAs的癌症预防和治疗策略的潜力。
SCFAs在肿瘤细胞内通过多种分子机制发挥作用。能量代谢与大分子合成：SCFAs作为细胞的能量来源，通过β-氧化过程在细胞的线粒体中转化为ATP，为细胞活动提供必需的能量。同时，它们也是合成大分子，如脂质等的代谢前体，参与细胞的代谢活动。细胞信号传导：SCFAs能够激活G蛋白偶联受体（GPCRs），在细胞信号传导中扮演关键角色，影响细胞的代谢、增殖和炎症反应。染色质重塑与基因表达：SCFAs是组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的天然抑制剂，它们通过增强组蛋白的乙酰化重塑染色质结构，进而调节与肿瘤相关的基因表达和肿瘤发展的进程。蛋白质酰基化修饰：SCFAs衍生的酰基辅酶A作为酰基供体，参与蛋白质的酰基化修饰，包括乙酰化、丙酰化、丁酰化和异丁酰化等。这些修饰作用于组蛋白和非组蛋白，调控基因表达，影响细胞周期、分化和死亡等关键生物学过程，对肿瘤细胞的生长和存活产生重要影响。非组蛋白的酰基化修饰还能调节蛋白质的稳定性、亚细胞定位、蛋白质间相互作用、酶活性和信号转导，从而精细调控细胞生物学过程。通过这些分子机制，SCFAs在肿瘤细胞的代谢、信号传导、基因表达调控以及细胞生物学过程中扮演着多面手的角色，对肿瘤的发展和治疗响应具有深远的影响。
图1 短链脂肪酸分子作用机制
在肿瘤的发展过程中，SCFAs发挥着复杂而关键的双重作用。一方面，乙酸通过促进能量代谢、脂质生物合成和基因表达，特别是通过c-Myc介导的GLUT1、cyclinD1和PD-L1的表达，支持肿瘤细胞的生长和增殖。这些过程增强了Warburg效应，肿瘤细胞对抗能量应激的能力，促进了G1-S期的转换以及免疫逃逸（NatMetab吕志民团队揭示肿瘤细胞喜欢“吃醋”以促进肿瘤免疫逃逸（2024））。另一方面，丁酸、丙酸和戊酸通过诱导肿瘤细胞周期停滞和促进细胞死亡，包括凋亡、铁死亡和铜死亡等多种形式，显著抑制肿瘤的发展。此外，SCFAs还通过调节肠道微生物群、免疫细胞功能和肿瘤微环境，发挥抗肿瘤免疫的调节作用。
图2 短链脂肪酸对肿瘤细胞生长与存活的双重效应
当前研究表明，SCFAs在维持机体生理平衡和调控肿瘤发展中扮演着关键角色，这揭示了针对SCFA相关细胞途径在癌症防治中的潜力。通过饮食调整、补充益生菌和SCFAs，可以调节SCFA的生物利用度和代谢，进而影响癌症的预防和治疗。此外，SCFAs与化疗、放疗和免疫疗法的联合应用显示出增强治疗效果的潜力，尽管这些研究大多还处于实验室阶段，需要进一步的临床研究来确认其临床效果和安全性。
吕志民教授团队的这一综述文章，为深入理解SCFAs在肿瘤进展中的作用机制提供了系统视角，并为未来的研究方向和临床应用提供了宝贵的指导。文章特别强调了将SCFAs与现有治疗手段相结合的重要性，并指出了深入研究SCFAs剂量和时间依赖性效应，以实现精准、高效的个性化治疗是未来研究的关键。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.trecan.2024.11.003
素材来源：BioArtMED公众号
