Search8月26日，浙江大学基础交叉研究院交叉原创板块成员、生命科学研究院林世贤研究员合作在Nature Communications杂志发表了题为“Nascent liver proteome reveals enzymes and transcription regulators under physiological and alcohol exposure conditions”的研究论文。该研究通过“重塑翻译系统”，建立了一种可在活体动物中实现特异性新生蛋白质组标记与鉴定的通用策略，揭示了肝脏在正常与酒精损伤状态下的新生蛋白质组特征，发现了Phb1/2和Acsl1/5等关键的转录调控因子与代谢酶，提出并验证了干预酒精性肝病的新靶点。
肝脏执行着数百种关键的生物学功能，这背后是其蛋白质组的高度动态调控。在酒精等刺激下，肝脏蛋白质稳态的失调是导致酒精性肝病（如脂肪肝、肝炎、肝硬化）的核心原因。传统的蛋白质组学技术往往只能提供一个“静态”的蛋白质全景图，难以捕捉到疾病发生发展过程中关键的“新生”蛋白质（Nascent Proteome）。因此，亟需一种能够在活体动物中、精准靶向肝脏、并能实时捕获新生蛋白质信息的新技术，从而深入理解肝脏疾病的分子机制。
图1 酒精暴露条件下肝脏中新生蛋白质组标记鉴定与功能分析
面对这一挑战，该研究建立了一种可在活体动物中实现肝脏特异性新生蛋白质组标记与鉴定的通用策略SORT-AC。该策略巧妙地结合了遗传密码扩展技术、基因编辑小鼠模型和病毒递送系统：1）首先在体外通过嵌合、突变等策略筛选并优化出一种能高效识别具有标记功能的非天然氨基酸（AlkK）的氨酰tRNA合成酶（AlkKRS）；2）为了富集对外界刺激更敏感的膜蛋白，改造了tRNA的反密码子，使其能够识别在跨膜蛋白中含量较高的几种天然氨基酸（K, A, S, M）；3）构建了条件性表达标记系统的转基因小鼠品系；4）最后，将肝细胞特异性表达的TTR-Cre重组酶基因通过腺相关病毒靶向递送的方式导入小鼠体内，并在小鼠的饮用水中添加AlkK，成功实现了在生理或病理条件下肝细胞新生蛋白质组的标记和鉴定。
该研究成功鉴定出一系列广泛参与氨基酸代谢、脂质代谢和小分子代谢等核心过程的蛋白，发现其富集于细胞膜及线粒体、内质网等关键细胞器，揭示了肝脏维持稳态的分子基础。研究还揭示了Phb1/2作为线粒体膜相关转录共调控因子，在酒精代谢相关基因的转录调节中发挥重要作用。同时，研究还发现脂肪酸活化酶Acsl1/5是酒精诱导肝脏脂质积累的关键酶，Acsl1/5的抑制剂能够显著减少细胞及小鼠肝脏中的脂质累积，有效干预肝脏脂肪变性进展。
来自浙二医院的联培博士生顾佳钰、浙江大学生命科学研究院的博士生劳丽慧为论文的共同第一作者。林世贤研究员和浙二医院的陈宇霖研究员、袁瑛教授为本文的通讯作者。研究工作得到了何向伟教授以及生命科学研究院共享技术平台的大力支持与帮助，并获得了国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目的资助。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-63212-9
