Search近日，浙江大学基础交叉研究院综合交叉研究领域成员/药学院曹戟教授、光电科学与工程学院唐龙华教授团队在Nature Communications发表题为“Catalytic Proximal Protein Oligomerization (CaPPO) as an Anti-Tumor Strategy Targeting WDR5”的研究论文。
蛋白质寡聚化长期以来被置于疾病语境中理解，但最新研究表明蛋白质寡聚化同样可以作为一种具有功能性的分子形式参与生命调控。但是目前尚缺乏对蛋白寡聚的化学调控手段，“如何高效筛选诱导蛋白寡聚的药物？如何实现精准的底物选择性？”是该领域尚未探索的方向之一。
基于此，研究团队建立了基于纳米孔的多聚诱导小分子高通量筛选平台及后续评价体系。通过对激光拉制仪的细化调节和稳定性控制，实现了10-20 nm直径的石英纳米孔的稳定控制，能对平均直径大于1 nm的蛋白实现低浓度(~100 nm)、无标记、快速、低成本的易位事件测量。研究团队从 436 个自建小分子化合物库中，通过 3 轮收缩式筛选，根据易位事件在蛋白多聚下的信号增强，鉴定出选择性诱导 WDR5 寡聚化的小分子 化合物WZ-1。凝胶电泳、冷冻电镜、微量热泳动等技术揭示了WZ-1对WDR5蛋白的多聚诱导作用是基于一种全新的高选择性催化邻近蛋白寡聚化（CaPPO）模式：在WDR5的天然二聚的基础上，通过分子的二硫键交换机制，催化蛋白间1nm距离以内的半胱氨酸残基间的二硫键形成，从而推动二聚及更高阶的寡聚体形成。细胞学实验表明WZ-1 能在微摩尔浓度下同时抑制WDR5的所有功能位点的下游信号通路，并显著抑制肿瘤细胞增殖。该研究首次在蛋白层面主动发现了可特异性诱导蛋白寡聚化的小分子化合物，并揭示了其独特的作用机制，为进一步开发新模态药物提供了全新思路。
基于石英纳米孔的WDR5多聚诱导小分子筛选及功能抑制示意图
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-70409-z
