Search近日，浙江大学基础交叉研究院生物制造交叉研究中心成员、化学工程与生物工程学院、杭州国际科创中心连佳长研究员团队联合加拿大新布伦瑞克大学曲洋团队、西湖大学王雅婕团队等在Science发表题为“A cinnamyl alcohol dehydrogenase–like scaffold organizes monoterpenoid indole alkaloid biosynthesis”的研究论文。
长春花是临床常用抗癌药物长春碱迄今已知唯一的天然来源，2000公斤长春花干叶才能提炼1克长春碱，极低的天然含量让这种救命药长期面临成本高企、供应不稳的难题。长春质碱和文多灵是抗癌单萜吲哚生物碱（MIA）长春碱在长春花中的直接前体。异胡豆苷是超过3000种MIAs的通用前体，在液泡中合成，随后转移至细胞核，异胡豆苷β-葡萄糖苷酶（SGD）去除其葡萄糖基团以生成高度不稳定的中间体异胡豆苷苷元。然而，异胡豆苷苷元的下游转化酶GS位于细胞质中，关于不稳定的异胡豆苷苷元在体内长距离运输的问题仍然令人困惑。
经过数年钻研，研究团队破解了长期制约长春碱人工合成产量低的瓶颈，让长春碱的直接前体长春质碱在酵母中的产量达到164.9 mg/L，较此前报道水平提升近1000倍。研究发现了在长春碱合成途径中一种被命名为VinBLAST——一种肉桂醇脱氢酶（CAD）样蛋白的关键蛋白质，其在细胞核中物理介导SGD与GS的相互作用，并变构增强GS的催化效率。来自不同植物科的VinBLAST同源蛋白能够增强数种代表性MIAs的生物合成，在酵母中同样能发挥增产作用，相当于为一大类天然药物的微生物合成送上了一把“万能钥匙”。该发现不仅为组织MIA生物合成提供了缺失的一环，能够在微生物细胞工厂中实现高效的MIA生物合成，更有望应用于规模化生产源于异胡豆苷的治疗药物。
长春碱合成途径中VinBLAST关键支架蛋白模型
原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.aeb0357
