Search近日，浙江大学基础交叉研究院交叉原创板块成员、生命科学研究院林世贤教授/丁文龙研究员在Vita发表题为“Alanine-based suppressor tRNA enables disease-agnostic nonsense suppression across protein classes and inheritance patterns”的研究论文。
罕见病超过一万种，单一病种的患者通常较少，逐一开发药物成本高、周期长，针对共同致病机制设计通用疗法尤为重要。遗传病中约11%的致病变异为提前终止密码子（premature termination codon，PTC）：核糖体过早读到终止信号，蛋白质合成中途停止，产物因截短而失去功能，此类变异散布于数千种疾病且遗传方式各异。抑制型tRNA（suppressor tRNA，sup-tRNA）是经改造可识别PTC并插入氨基酸使翻译延续至天然终止位点，不涉及基因组编辑，但适用范围受氨基酸选择限制，既往估计约32%的致病PTC位点可耐候选氨基酸。
本研究从大规模人类致病性PTC变异及氨酰-tRNA合成酶的组织表达特征出发，筛选出具有广泛替换耐受潜力的丙氨酸，并通过系统性的tRNA工程优化，开发了丙氨酸抑制性tRNA治疗平台ALPHA，在覆盖三种遗传方式、四种蛋白质功能的疾病小鼠模型中验证了疗效，为PTC相关遗传病的通用治疗提供了动物实验依据。研究团队提出了一种不同于传统内源性tRNA改造的设计策略：以经过工程化优化的正交tRNA作为基础骨架，赋予其被细胞内源性丙氨酰-tRNA合成酶识别的能力，从而构建高活性的丙氨酸抑制性tRNA，最终获得能够识别终止密码子的候选分子。在安全性方面，研究团队通过ALPHA在野生型大鼠高剂量给药后4周内未见明显毒性。ALPHA目前处于临床前阶段，未来有望为高度异质的遗传病提供更加通用的治疗策略。
ALPHA的工程化设计与通读活性优化示意图
原文链接：https://doi.org/10.15302/vita.2026.10.0079
